Hubungan Konsumsi Antiplatelet Dengan Kejadian Perdarahan Intrakranial

Abstract

Antiplatelet therapy is increasingly being used for secondaryprevention of cardiovascular disease and reducing the risk of recurrentischemic events. The use of antiplatelets is often associated with therisk of intracranial bleeding. Intracranial haemorrhage is bleedingwithin the cranium, divided into several types with differentcharacteristics. The researchers do not fully agree upon opinionsregarding the increased risk of intracranial bleeding resulting fromantiplatelet therapy. Other risk factors, such as old age, areconsidered more at risk in intracranial bleeding. Sources of literatureused are Pubmed, Google Scholar, Medline, Ebsco, Hindawi, Science Directand Cochrane. After finding a variety of appropriate literature, thewriting of the literature began. Antiplatelet drugs are used forsecondary prevention of cardiovascular disease and to reduce the risk ofrecurrent ischemic events. Antiplatelet use is considered a risk factorfor intracranial haemorrhage in trauma and nontraumatic patients.Researchers have not fully agreed with this opinion. Based on aliterature search that has been carried out, it is known that the use ofantiplatelets is not associated with the occurrence of intracranialbleeding caused by both trauma and nontraumatic causes. Intracranialhemorrhage is a condition with a complex pathological process.Intracranial bleeding is known to be unrelated to antiplateletuse.

PENDAHULUAN

Perdarahan intrakranial adalah perdarahan yang terjadi di dalamkranium yaitu dengan terakumulasinya darah di dalam kubah tengkorak(Liebeskind, 2018). Perdarahan intrakranial dapat terjadi di dalamparenkim otak atau ruang meningeal di sekitarnya terbagi menjadi menjadiempat jenis perdarahan yang luas meliputi perdarahan epidural,perdarahan subdural, perdarahan subarachnoid danperdarahan intraparenkim atau intracerebral dimana setiap jenisperdarahan memiliki karakteristik yang berbeda-beda (Liebeskind, 2018;Marcolini et al., 2019; Tenny & Thorell, 2023). Etiologi perdarahanintrakranial beragam seperti terkait dengan trauma, atrofi serebral,hipertensi kronis, angiopati amiloid, antikoagulan dan tumor primer(Raghavan et al., 2020).

Data dari American Heart Association (AHA), insidenkejadian perdarahan intrakranial lebih tinggi terjadi pada laki-laki danmeningkat seiring bertambahnya usia (Fernando et al., 2021). Insidenperdarahan intrakranial meningkat dengan bertambahnya usia dan untuknegara-negara dengan populasi lansia yang terus bertambah, peningkatanprevalensi perdarahan intrakranial tidak dapat dihindari (Raghavan etal., 2020). Sebuah studi di Asia menyatakan proporsi perdarahanintrakranial adalah 54,6%. Data tersebut mengalami peningkatan daripenelitian yang dilaporkan sebelumnya pada populasi muda Asia yangberkisar antara 20 hingga 40%. Proporsi perdarahan intrakranial lebihtinggi pada pasien berusia antara 16 dan 30 tahun dan vaskulopatistruktural merupakan penyebab yang paling umum (Chen et al., 2021).

Obat antiplatelet semakin sering digunakan di dunia kesehatan untukberbagai penyakit seperti penyakit terkait kardiovaskular (Iqbal et al.,2022; Pirozzi & Wills, 2022). Obat antiplatelet dibagi menjadi agenoral dan parenteral (Mahmood et al., 2020; Pirozzi & Wills, 2022).Terapi antiplatelet juga banyak digunakan sebagai terapi pencegahansekunder penyakit kardiovaskular dan telah berhasil mengurangi risikokejadian iskemik berulang (Hilkens et al., 2018). Obat antiplateletmemiliki berbagai efek samping salah satunya perdarahan sehingga sebelummemulai agen antiplatelet, pasien harus menjalani penilaian untuk risikoperdarahan dimana usia lanjut, jenis kelamin perempuan dan gangguanfungsi ginjal merupakan faktor penting yang perlu diperhatikan (Iqbal etal., 2022). Penelitian yang dilakukan oleh Moustafa etal. menyatakan bahwa tidak ditemukan adanya riwayat perdarahanhebat dan tidak didapatkan Computed Tomography (CT)scan yang abormal pada pasien Traumatic BrainInjury (TBI) yang menggunakan antiplatelet, tetapi tetapdibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk mengkonfirmasi hal ini(Moustafa et al., 2018), oleh karena itu penulisan literatur ini dibuatuntuk mengetahui pengaruh antiplatelet pada pasien yang mengalamiperdarahan intrakranial.

METODE

Evaluasi studi mengenai hubungan penggunaan antiplatelet denganfaktor risiko terjadinya perdarahan intrakranial dicari melalui beberapasumber literatur, yaitu Pubmed, Google scholar, Medline, Ebsco, Hindawi,Science direct dan Cochrane. Pencarian literatur menggunakan kata kunciantiplatelet, intracranial hemorrhage,intracranial bleeding, dan risk factoryang terbit dalam rentang waktu 5 tahun terakhir. Setelah berbagailiteratur yang sesuai ditemukan maka penulisan naskah literatur dimulai.Literatur akan disusun sesuai dengan format yang dimulai dari definisi,epidemiologi, faktor risiko, patofisiologi perdarahan intrakranial sertahubungan penggunaan antiplatelet dengan faktor risiko terjadinyaperdarahan intrakranial.

HASIL DAN PEMBAHASAN

Perdarahan Intrakranial

Perdarahan intrakranial adalah perdarahan yang terjadi di dalamkranium. Perdarahan intrakranial dibagi menjadi empat jenis perdarahanyang luas meliputi perdarahan epidural, perdarahan subdural, perdarahansubarachnoid dan perdarahan intraparenkim atauintracerebral dimana setiap jenis perdarahan memilikikarakteristik yang berbeda-beda (Marcolini et al., 2019; Tenny &Thorell, 2023). Perdarahan epidural dan subdural biasanya disebabkanoleh trauma, sedangkan perdarahan subarachnoid danintracerebral memiliki berbagai macam penyebab sepertihipertensi, malformasi arteriovenosa, angiopati amiloid, rupturaneurisma, tumor, koagulopati, infeksi, vaskulitis dan trauma (Khairat& Waseem, 2022; Tenny & Thorell, 2023).

Berdasarkan data American Heart Association (AHA),insiden perdarahan intrakranial lebih tinggi pada laki-laki danmeningkat seiring bertambahnya usia. Angka kematian juga cukup besar,dengan tingkat kematian di rumah sakit sebesar 32,4%, tingkat kematian30 hari sebesar 34,7%, dan tingkat kematian 1 tahun sebesar 45,4%.Sekitar 20,9% perdarahan intrakranial terjadi dalam konteks penggunaanantikoagulan oral dan penggunaan antikoagulan oral dikaitkan denganpeningkatan mortalitas dan morbiditas (Fernando et al., 2021). Sebuahstudi di Asia menyatakan proporsi perdarahan intrakranial adalah 54,6%.Data tersebut mengalami peningkatan dari penelitian yang dilaporkansebelumnya pada populasi muda Asia yang berkisar antara 20 hingga 40%.Proporsi perdarahan intrakranial lebih tinggi pada pasien berusia antara16 dan 30 tahun dan vaskulopati struktural merupakan penyebab yangpaling umum (Chen et al., 2021).

Perdarahan subarachnoid adalah akumulasi darahantara arachnoid dan piamater yang biasanya disebabkanoleh ruptur aneurisma. Mekanisme patofisiologi dimana lesi ini terbentukdan akhirnya ruptur belum sepenuhnya dipahami namun stres hemodinamikpada dinding pembuluh darah yang disebabkan oleh peningkatan tekanandarah serta faktor risiko lainnya mendorong pembentukan dan rupturaneurisma (Tenny & Thorell, 2023; Ziu et al., 2023). Perdarahanintracerebral akut dapat menyebabkan peningkatan massasecara tiba-tiba di dalam parenkim otak yang dapat menyebabkan kompresidan gangguan jaringan saraf di sekitarnya sehingga dapat menyebabkandefisit neurologis fokal. Ketika hematoma berada di dalam batang otak,manifestasi awal dapat berupa penurunan tingkat kesadaran, bersamaandengan gangguan kardiorespirasi atau bahkan berhenti. Salah satu faktorpenting dalam memprediksi prognosis pasien dan hasil fungsional adalahperluasan hematoma awal yang dapat dilihat pada CT scanulang. Ekspansi volume ini terlihat pada kurang dari 40% pasien danterkait dengan peningkatan morbiditas dan hasil yang lebih buruk danlebih dari 70% pasien perdarahan intrakranial telah tercatat berkembangdalam 24 jam pertama sejak onset karena perdarahan yang terus berlanjutatau berulang (Rajashekar & Liang, 2023; Tenny & Thorell, 2023).Terdapat berbagai macam faktor risiko perdarahan intrakranial dimanahipertensi telah lama diketahui sebagai salah satu faktor risikonya.Faktor risiko lainnya adalah riwayat merokok, diabetes dan alkohol.Selain itu aktivitas berat, riwayat memakai obat penurun lipid danoverweight merupakan faktor risiko pada pasien yangberusia diatas 70 tahun (Sallinen et al., 2020).

Antiplatelet

Obat antiplatelet semakin sering digunakan di dunia kesehatan untukberbagai penyakit. Obat antiplatelet dibagi menjadi agen oral danparenteral (Iqbal et al., 2022; Mahmood et al., 2020). Berdasarkanmekanisme molekulernya, obat antiplatelet dapat dikategorikan sebagaipenghambat siklooksigenase (COX-1) yaitu Aspirin, penghambat reseptoradenosin difosfat (ADP-1) yaitu Clopidogrel atau Ticlopidine danpenghambat fosfodiesterase (PDE-I) yaitu Dipyridamole atau Cilostazol(Li et al., 2023). Aspirin merupakan obat yang paling umum digunakan.Aspirin menghambat aktivitas enzim COX-1 secara ireversibel dalam jalursintesis prostaglandin (PGH2). Prostaglandin ini adalah prekursortromboksan A2 (TXA2) dan PGI2. Tromboksan A2 bekerja dengan menginduksiagregasi platelet dan vasokonstriksi yang produksinya dimediasi COX-1,sedangkan PGI2 bekerja dengan menghambat agregasi platelet sertamenginduksi vasodilatasi yang dimediasi oleh COX-2 (Arif & Aggarwal,2022; Iqbal et al., 2022).

Obat antiplatelet lainnya yang cukup sering digunakan adalahClopidogrel. Clopidogrel merupakan inhibitor ireversibel dari reseptoradenosin difosfat P2Y12 trombosit yang akan mencegah aktivasidownstream kompleks reseptor glikoprotein IIb/IIIa danakan menghambat agregasi trombosit. Clopidogrel sendiri merupakanprodrug yang memerlukan aktivasi enzimatik melaluiberbagai enzim CYP. Polimorfisme genetik terhadap enzim tersebut dapatmempengaruhi respons terhadap terapi (Beavers & Naqvi, 2022; Iqbalet al., 2022). Obat antiplatelet memiliki berbagai efek samping salahsatunya adalah perdarahan sehingga sebelum memulai agen antiplatelet,pasien harus menjalani penilaian untuk risiko perdarahan dimana usialanjut, jenis kelamin perempuan, dan gangguan fungsi ginjal merupakanfaktor penting yang perlu diperhatikan (Iqbal et al., 2022).

Obat-obatan antiplatelet sekarang ini telah banyak digunakan sebagaiterapi pencegahan sekunder penyakit kardiovaskular dan diketahui telahberhasil dalam mengurangi risiko terjadinya kejadian iskemik berulang(Hilkens et al., 2018). Terapi Dual Antiplatelet (DAPT) dengan apirindan penghambat P2Y1 memiliki efek perlindungan iskemik yang telahterbukti bagus untuk spektrum luas pasien dengan penyakitkardiovaskular. Walaupun antiplatelet diketahui memiliki efek yangmenguntungkan, akan tetapi ada beberapa pendapat yang mengatakan bahwapada individu yang menggunakan antiplatelet memiliki risiko yang lebihtinggi mengalami perdarahan intrakranial pada pasien traumatik maupunnon-traumatik. Pendapat seperti ini tidak disetujui oleh semua peneliti(Ha et al., 2021; Uccella et al., 2018), sehingga literatur ini membahaslebih dalam tentang antiplatelet dan perdarahan intrakranial.

Penelitian yang dilakukan oleh Moustafa et al.mendapatkan bahwa hanya terdapat satu dari sepuluh pasien TBI yangmengonsumsi antiplatelet mengalami perdarahan intrkranial.French Society of Emergency Medicine merekomendasikanagar setiap pasien TBI yang mengonsumsi antiplatelet untuk melakukan CTscan dengan tujuan mendeteksi lesi pada otaknya danternyata sebanyak 90% diantaranya normal. Beberapaguideline lainnya tidak memasukan obat antiplateletsebagai faktor risiko terjadinya perdarahan intrakranial (Moustafa etal., 2018). Hal ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan olehSanting et al. dimana ditemukan bahwa penggunaanDirect Oral Anticoagulants (DOACs) merupakan faktorrisiko yang paling rendah terjadinya perdarahan intrakranial padapasien-pasien yang mengalami TBI. Berdasarkan hasil penelitian ini, makapendapat sebelumnya yang mengatakan bahwa penggunaan antikoagulan atauantiplatelet merupakan faktor risiko terjadinya perdarahan intrakranialtidak dapat sepenuhnya disetujui (Santing et al., 2021).

Penelitian lainnya yang dilakukan oleh Colombo etal. untuk mengevaluasi risiko delayed bleedingpada pasien TBI yang menggunakan antiplatelet mendapatkan hasil bahwarisiko terjadinya delayed bleeding sangat kecil.Apabila dibandingkan dengan usia, maka faktor usia lanjut dikatakanlebih berperan menyebabkan terjadinya delayed bleeding(Colombo et al., 2021). Penelitian ini sejalan dengan yang dilakukanoleh Hill et al. dimana sebelumnya menetapkan praktikstandar untuk mengulang CT scan kepala kepada semuapasien trauma tumpul kepala yang menongsumsi antikoagulan danantiplatelet, bahkan jika pemeriksaan pertama negatif untuk perdarahanintrakranial. Hal ini dikarenakan penggunaan antikoagulan danantiplatelet dianggap menjadi faktor terjadinya perdarahan intrakranial.Hasil penelitian menunjukan bahwa insiden delayed intracranialhemorrhage sangat rendah, apabila terjadi secara klinis tidakrelevan. Hasil ini juga menekankan untuk lebih memberikan perhatian padapasien yang mengalami mekanisme lebih keras (Hill et al., 2018).

Penelitian yang dilakukan oleh Salman et al.menuliskan bahwa The Restart or Stop Antithrombotics RandomizedTrial (RESTART) menemukan terapi antiplatelet dinilai amanhingga 5 tahun setelah perdarahan intrakranial yang terjadi selamapenggunaan antiplatelet atau antikoagulan. Hasil penelitiannya jugasejalan dengan hal tesebut, dimana ditemukan tidak ada peningkatan yangsignifikan secara statistik dalam risiko perdarahan intrakranialberulang setelah memulai kembali terapi antiplatelet. Temuan inimemperjelas bahwa penggunaan antiplatelet aman dan dapat digunakankembali setelah terjadi perdarahan intrakranial dengan fungsi untukpencegahan sekunder kejadian vaskular (Salman et al., 2021). Hasil yangsama juga diperoleh Cheng et al. yang menemukan bahwaterapi antiplatelet setalah kejadian perdarahan intrakranial adalah amandan tidak berkaitan dengan semua penyebab kematian atau hasilfungsional, terlepas dari lokasi hematoma. Penelitian lanjutan lainnyadiperlukan untuk memperjelas hasil tersebut (Cheng et al., 2021)

Penelitian yang dilakukan oleh Yang et al.mendapatkan hasil bahwa pemberian DAPT yang meliputi Aspirin danClopidogrel ternyata lebih efektif dan aman dibandingkan denganmonoterapi. Penggunaan DAPT dalam waktu yang singkat akan memaksimalkanmanfaat tanpa meningkatkan risiko perdarahan intrakranial maupunekstrakranial (Yang et al., 2021). Hal yang sama juga diperoleh Haet al. dimana DAPT yang meliputiacetylsalicylic acid dan inhibitorP2Y12 memiliki kejadian perdarahan intrakranial yang relatif rendahhanya sekitar 0,2-0,3% setiap tahunnya. Beban global perdarahanintrakranial kemungkinan akan terus meningkat, terutama DAPT umumnyaselalu diresepkan untuk jangka waktu penggunaan yang lama sehinggarisiko perdarahan intrakranial tetap harus diperhatikan terutama padapasien-pasien yang berisiko tinggi, seperti pasien dengan strokesebelumnya (Ha et al., 2021).

KESIMPULAN

Perdarahan intrakranial terjadi akibat terakumulasinya darah di dalamkubah tengkorak. Berbagai faktor risiko dan proses patologis yangkompleks dapat menjadi penyebab perdarahan intrakranial. Berdasarkanpenelusuran literatur yang telah dilakukan, penggunaan antiplatelettidak memiliki efek yang signifikan terhadap kejadian perdarahanintrakranial serta aman untuk digunakan kembali pasca perdarahanintrakranial.

DAFTAR PUSTAKA

Arif, H., & Aggarwal, S. (2022). Salicylic Acid (Aspirin).StatPearls.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519032/

Beavers, C. J., & Naqvi, I. A. (2022). Clopidogrel.Antiplatelet Therapy in Cardiovascular Disease.https://doi.org/10.1002/9781118493984.ch19

Chen, C. Y., Lin, P. T., Wang, Y. H., Syu, R. W., Hsu, S. L., Chang,L. H., Tsai, J. Y., Huang, H. C., Liu, T. C., Lin, C. J., Tang, C. W.,Hsu, L. C., Chung, C. P., Liu, H. Y., Chi, N. F., & Lee, I. H.(2021). Etiology and risk factors of intracranial hemorrhage andischemic stroke in young adults. Journal of the Chinese MedicalAssociation?: JCMA.https://doi.org/10.1097/JCMA.0000000000000598

Cheng, B., Li, J., Peng, L., Wang, Y., Sun, L., He, S., Wei, J.,& Zhang, S. (2021). Efficacy and safety of restarting antiplatelettherapy for patients with spontaneous intracranial haemorrhage: Asystematic review and meta-analysis. Journal of ClinicalPharmacy and Therapeutics.https://doi.org/10.1111/JCPT.13377

Colombo, G., Bonzi, M., Fiorelli, E., Jachetti, A., Bozzano, V.,Casazza, G., Solbiati, M., & Costantino, G. (2021). Incidence ofdelayed bleeding in patients on antiplatelet therapy after mildtraumatic brain injury: a systematic review and meta-analysis.Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and EmergencyMedicine.https://doi.org/10.1186/S13049-021-00936-9/TABLES/4

Fernando, S. M., Qureshi, D., Talarico, R., Tanuseputro, P.,Dowlatshahi, D., Sood, M. M., Smith, E. E., Hill, M. D., McCredie, V.A., Scales, D. C., English, S. W., Rochwerg, B., & Kyeremanteng, K.(2021). Intracerebral Hemorrhage Incidence, Mortality, and AssociationWith Oral Anticoagulation Use: A Population Study.Stroke.https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.120.032550

Ha, A. C. T., Bhatt, D. L., Rutka, J. T., Johnston, S. C., Mazer, C.D., & Verma, S. (2021). Intracranial Hemorrhage During DualAntiplatelet Therapy: JACC Review Topic of the Week. Journal ofthe American College of Cardiology.https://doi.org/10.1016/J.JACC.2021.07.048

Hilkens, N. A., Algra, A., Kappelle, L. J., Bath, P. M., Csiba, L.,Rothwell, P. M., & Greving, J. P. (2018). Early time course of majorbleeding on antiplatelet therapy after TIA or ischemic stroke.Neurology.https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000004997

Hill, J. H., Bonner, P., O’Mara, M. S., Wood, T., & Lieber, M.(2018). Delayed intracranial hemorrhage in the patient withblunt trauma on anticoagulant or antiplatelet agents: routine repeathead computed tomography is unnecessary.https://doi.org/10.1080/02699052.2018.1441442

Iqbal, A. M., Lopez, R. A., & Hai, O. (2022). AntiplateletMedications. Inpatient Anticoagulation.https://doi.org/10.1002/9781118067178.ch3

Khairat, A., & Waseem, M. (2022). Epidural Hematoma.StatPearls.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK518982/

Li, Y., Liu, X., Chen, S., Wang, J., Pan, C., Li, G., & Tang, Z.(2023). Effect of antiplatelet therapy on the incidence, prognosis, andrebleeding of intracerebral hemorrhage. CNS Neuroscience &Therapeutics. https://doi.org/10.1111/CNS.14175

Liebeskind, D. S. (2018). Intracranial Hemorrhage:Background, Pathophysiology, Epidemiology. Medscape.https://emedicine.medscape.com/article/1163977-overview

Mahmood, H., Siddique, I., & McKechnie, A. (2020). Antiplateletdrugs: a review of pharmacology and the perioperative management ofpatients in oral and maxillofacial surgery. Annals of The RoyalCollege of Surgeons of England.https://doi.org/10.1308/RCSANN.2019.0154

Marcolini, E., Stretz, C., & DeWitt, K. M. (2019). IntracranialHemorrhage and Intracranial Hypertension. Emergency MedicineClinics of North America.https://doi.org/10.1016/J.EMC.2019.04.001

Moustafa, F., Roubin, J., Pereira, B., Barres, A., Saint-Denis, J.,Perrier, C., Mondet, M., Dutheil, F., & Schmidt, J. (2018).Predictive factors of intracranial bleeding in head trauma patientsreceiving antiplatelet therapy admitted to an emergency department.Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and EmergencyMedicine.https://doi.org/10.1186/S13049-018-0515-0/FIGURES/2

Pirozzi, E. J., & Wills, B. K. (2022). Antiplatelet DrugToxicity. StatPearls.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546665/

Raghavan, A., Wright, C. H., Wright, J. M., Jensen, K., Malloy, P.,Elder, T., Burant, C., Sajatovic, M., & Hoffer, A. (2020). Outcomesand Clinical Characteristics of Intracranial Hemorrhage in Patients withHematologic Malignancies: A Systematic Literature Review. WorldNeurosurgery. https://doi.org/10.1016/J.WNEU.2020.06.091

Rajashekar, D., & Liang, J. W. (2023). Intracerebral Hemorrhage.StatPearls.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK553103/

Sallinen, H., Pietilä, A., Salomaa, V., & Strbian, D. (2020).Risk Factors of Intracerebral Hemorrhage: A Case-Control Study.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases.https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.104630

Salman, R. A.-S., Dennis, M. S., Sandercock, P. A. G., Sudlow, C. L.M., Wardlaw, J. M., Whiteley, W. N., Murray, G. D., Stephen, J.,Rodriguez, A., Lewis, S., Werring, D. J., White, P. M., Collaboration,R., Baigent, C., Lasserson, D., Sullivan, F., Carrie, J., Newby, D.,Sprigg, N., … Dewar, R. (2021). Effects of Antiplatelet Therapy AfterStroke Caused by Intracerebral Hemorrhage: Extended Follow-up of theRESTART Randomized Clinical Trial. JAMA Neurology.https://doi.org/10.1001/JAMANEUROL.2021.2956

Santing, J. A. L., Van den Brand, C. L., & Jellema, K. (2021).Traumatic Brain Injury in Patients Receiving Direct Oral Anticoagulants.The Journal of Emergency Medicine.https://doi.org/10.1016/J.JEMERMED.2020.09.012

Tenny, S., & Thorell, W. (2023). IntracranialHemorrhage.https://doi.org/10.1016/B978-0-323-42876-7.00022-3

Uccella, L., Zoia, C., Bongetta, D., Gaetani, P., Martig, F.,Candrian, C., & Rosso, R. (2018). Are Antiplatelet andAnticoagulants Drugs A Risk Factor for Bleeding in Mild Traumatic BrainInjury? World Neurosurgery.https://doi.org/10.1016/J.WNEU.2017.10.173

Yang, Y., Huang, Z., & Zhang, X. (2021). Efficacy and safety ofclopidogrel and/or aspirin for ischemic stroke/transient ischemicattack: An overview of systematic reviews and meta-analysis.Medicine.https://doi.org/10.1097/MD.0000000000027804

Ziu, E., Suheb, M. Z. K., & Mesfin, F. B. (2023). SubarachnoidHemorrhage. StatPearls.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441958/