Peran Probiotik pada Maturasi Sel Dendritik dalam Pencegahan Diabetes Mellitus Tipe II

Abstract

Diabetes melitus tipe 2 adalah suatu kondisi metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia akibat resistensi dan insufisiensi insulin. Studi terbaru menunjukkan mikrobiota usus memainkan peran penting dalam patogenesis dan gangguan metabolisme diabetes melitus tipe 2. Probiotik telah terbukti mengubah respon imun, dengan beberapa spesies probiotik mampu memodulasi respon imun bawaan melalui sel dendritik. Ketika patogen terdeteksi, sel dendritik dapat merangsang respon sel T dan B. Selain itu, dengan mensekresikan sejumlah besar sitokin termasuk IL-1, IL-6, dan IL-12, mereka berkontribusi terhadap respons imun proinflamasi. Sel dendritik juga mengaktifkan sel natural killer (NK) dan menggunakan kemotaksis untuk menarik sel imun lain ke tempat infeksi.

PENDAHULUAN

Diabetes melitus menjadi masalah global yang terus meningkatprevalensinya dari tahun ke tahun baik di dunia maupun di Indonesia.Menurut International Diabetes Federation (IDF), prevalensi globaldiabetes adalah 9,3% (463 juta orang) pada 2019, meningkat menjadi 10,2%(578 juta) pada 2030 dan 10,9 persen (700 juta) pada 2045.1 Indonesiamenduduki peringkat ke-7 dunia pada tahun 2015 untuk jumlah penderitadiabetes melitus (DM), dan diperkirakan akan meningkat menjadi peringkatke-6 pada tahun 2040.2

Kerusakan sel pankreas menyebabkan diabetes mellitus tipe 2, yangmengakibatkan resistensi insulin dan peningkatan kadar glukosa darah(hiperglikemia).3 Pasien dengan diabetes tipe 2 sering mewarisi gen dariorang tua sehingga terjadinya resistensi insulin pada pasien dengandiabetes tipe 2. Masalah patofisiologis utama dalam perkembangandiabetes mellitus tipe 2 adalah resistensi insulin pada otot dan hati,serta kegagalan sel beta pankreas.4

Gangguan mikrobiota usus mungkin memiliki peran dalam perkembangandiabetes tipe 2. Pada pasien dengan diabetes tipe 2, mengkonsumsiprobiotik menghasilkan kadar glukosa darah dan hemoglobin A1c yang lebihrendah.5Probiotik merupakan mikroorganisme yang telah terbukti ataudiduga mempunyai berbagai manfaat bagi kesehatan jika dikonsumsi, antaralain menurunkan lumen usus, pH, sekresi peptida antimikroba,penghambatan adhesi bakteri dan invasi sel epitel, meningkatkan barrierusus, berfungsi dengan meningkatkan produksi mucus, meningkatkanintegritas barrier, dan meningkatkan, imunomodulasi. Sel dendritikadalah jenis sel yang ditemukan di seluruh tubuh. Probiotik telahterbukti pada tikus dan manusia dapat menginduksi respons imunologis danmempercepat penyembuhan berbagai penyakit pencernaan akut dankronis.3

HASIL DAN PEMBAHASAN

Diabetes Melitus

Kerusakan sel pankreas menyebabkan terjadinya penyakit diabetesmellitus tipe 2, yang mengakibatkan resistensi insulin dan peningkatankadar glukosa darah (hiperglikemia). Di Indonesia, diabetes melitus tipe2 merupakan salah satu dari 10 besar penyebab kematian akibat penyakittidak menular. Tingginya prevalensi diabetes mellitus menunjukkan risikoyang lebih tinggi dari komplikasi terkait diabetes, seperti masalahmikro dan makrovaskular yang dihasilkan oleh situasi hiperglikemik.6

Patogenesis Diabetes Mellitus Tipe 2 dan Obesitas

Pasien dengan diabetes tipe 2 seringkali mengalami obesitas, danprevalensi peradangan sistemik merupakan salah satu penyebab utamaobesitas dan diabetes mellitus tipe 2. Faktor lain yang menyebabkanperadangan sistemik adalah mikrobiota usus. "Hipotesis epitelbocor", yang menyatakan bahwa disbiosis menyebabkan peningkatanpermeabilitas usus, memungkinkan bakteri endotoksin memasuki sirkulasi,adalah salah satu teori yang mengaitkan obesitas dengan perubahanmikrobiota usus. Peradangan tingkat rendah, seperti yang disebabkan olehendotoksin seperti lipopolisakarida (LPS), dapat menyebabkan resistensiinsulin dan dan akhirnya dapat menyebabkan diabetes mellitus.5

Probiotik

Beberapa efek positif telah ditunjukkan ketika mengkonsumsi probiotikyaitu dapat menurunkan pH lumen usus, mensekresi peptida antimikroba,menghambat adhesi bakteri dan invasi sel epitel, meningkatkan fungsiintestinal barrier dengan meningkatkan produksi mucus, meningkatkanbarrier integrity, dan meningkatkan imunomodulasi. Sel epitel, seldendritik, monosit, atau makrofag, dan limfosit (limfosit B, sel NK, selT) telah terbukti menginduksi respons imun dan mempercepat perbaikanberbagai masalah pencernaan akut dan kronis pada tikus dan manusia.3

Jenis Strain Probiotik Dengan Dampak Menguntungkan padaDiabetes Mellitus atau Obesitas Tipe 2

Bakteri yang paling umum digunakan dengan karakteristik probiotikpada diabetes tipe 2 dan obesitas adalah strain Bifidobacterium danLactobacillus.5

1. Lactobacilli Strains. Lactobacillus (LAB) merupakan genus terbesar dalam keluarga bakteri asam laktat, dengan lebih dari 180 spesies. Lactobacilli ditemukan di saluran gastrointestinal (GI)  manusia dan hewan, serta daerah mulut dan vagina. Lactobacilli menghasilkan asam laktat, hidrogen peroksida, dan bakteriosin, yang semuanya menghentikan pertumbuhan infeksi. Pada model hewan atau manusia, setidaknya 8 spesies bakteri asam laktat telah terbukti memiliki sifat anti-obesitas atau anti-diabetes.5
2. Bifidobacterium. Bifidobacteria adalah genus bakteri lain yang telah digunakan untuk mengobati obesitas dan diabetes tipe 2. Bifidobacteria bersifat heterofermentatif, dengan asam laktat sebagai produk akhir fermentasi utama. Dalam genus Bifidobacterium, sejauh ini telah ditemukan 39 spesies. Spesies bakteri ini dapat ditemukan di saluran pencernaan mamalia dan serangga, namun mereka hanya merupakan bagian kecil dari mikrobiota usus besar manusia.5

Sel Dendritik

Diabetes melitus tipe 2 memiliki patomekanisme yang terkait denganperadangan kronis. Sel dendritik terkenal karena fungsinya dalaminflamasi. Sel dendritik merupakan sel penyaji antigen yang berperanpenting dalam sistem imunitas tubuh. Sel dendritik yang masih belummatang terdapat di jaringan kulit dan mukosa dan merupakan salah satusel imun pertama yang terlibat dalam invasi patogen. Sel dendritikberfungsi sebagai penghubung antara sistem imun bawaan dan adaptif,karena sel dendritik dapat memicu respons sel T dan B ketika patogenterdeteksi. Mereka juga berperan dalam respon imun proinflamasi denganmengeluarkan sejumlah besar sitokin seperti IL-1, IL-6, dan IL-12. Seldendritik juga mengaktifkan sel NK dan menggunakan kemotaksis untukmenarik sel imun lain ke tempat infeksi.7

Sel dendritik dipisahkan menjadi dua jenis tergantung pada bentuk danfungsinya yaitu immature dendritic,cells (iDCs) danmature.dendritic,cells (mDCs). Ketika antigen asing dideteksi oleh salahsatu dari beberapa reseptor pengenalan pola yang banyak diekspresikanpada permukaan sel (misalnya, toll-like receptors, C-type lectins, ataucomplement receptors), iDC mengalami modifikasi signifikan dan menjadimatang. Selama fase pematangan ini, reseptor penangkap antigen diatur kebawah, sedangkan molekul presentasi antigen diatur ke atas. Komplekshistokompatibilitas utama I dan II (MHC I dan II), serta molekulco-stimulasi seperti CD80 dan CD86, diatur oleh sel dendritik matang dandiperlukan untuk presentasi antigen dan aktivasi limfosit T.Selanjutnya, reseptor kemokin CCR7 diekspresikan pada permukaan sel,memungkinkan sel dendritik bermigrasi dari organ perifer ke kelenjargetah bening.7

Plasmacytoid DCs (pDCs), yang berasal dari limfoid dan menampilkankarakteristik sel B plasma, dan myeloid DCs (mDCs), yang dihasilkan dariprogenitor myeloid, adalah dua subkelas utama sel dendritik.8

Mekanisme Kerja Probiotik

Menurut penelitian terkini, tubuh manusia mempunyai hubungansimbiosis dengan mikroba sebanyak jumlah selnya sendiri (1:1).9Mikrobiota terdiri dari mikroorganisme, yang sebelumnya dikenal sebagaiflora.koloni tubuh mereka, dan mikrobioma terdiri dari materi genetikmikrobiota.10

Menurut penelitian Miriam Bermudez, probiotik Brito bekerja denganmeningkatkan epithelial barrier, meningkatkan adhesi pada mukosa usussekaligus menghambat patogen, adhesi, mikroorganisme patogen kompetitif,menghasilkan zat antimikroba, dan memodulasi sistem imunitastubuh.11

1. Peningkatan Fungsi Epithelial Barrier. Mekanisme pertahanan utama yang digunakan untuk menjaga integritas epitel dan melindungi organisme dari lingkungan adalah epithelial barrier. Lapisan mukosa peptida antimikroba, IgA sekretorik, dan sel epitel yang membentuk hubungan erat membentuk epithelial barrier. epithelial barrier akan terganggu dalam berbagai situasi klinis, termasuk terjadinya infeksi pada gastrointestinal (GI) dan gangguan infeksi usus. Konsumsi bakteri probiotik dapat membantu meningkatkan fungsi epithelial barrier.11
2. Peningkatan Adhesi pada Mukosa Usus. Bakteri probiotik dapat mengikat sel epitel, mencegah patogen menginfeksi sel tersebut. anti-adhesive effect dapat disebabkan oleh strain probiotik dan patogen yang bersaing untuk mendapatkan reseptor yang sama, atau probiotik yang menginduksi sintesis musin, yang merupakan campuran kompleks glikoprotein yang merupakan komponen mukosa, mencegah perlekatan bakteri patogen. Protein laktobasilus yang berbeda menginduksi adhesi mukosa, dan adhesi permukaan bakteri memediasi lapisan mukosa, menurut beberapa penelitian.11
3. Competitive Exclusion pada Patogen. Persaingan untuk ruang perlekatan antara bakteri lokal dan patogen eksternal mengakibatkan bakteri patogen terdorong keluar. E. coli, Salmonella, Helicobacter pylori, Listeria monocytogenes, dan rotavirus semuanya ditemukan dihambat oleh lactobacilli dan bifidobacteria. 11
4. Produksi Zat Anti Mikroba. Probiotik menghasilkan bahan kimia antimikroba yang dapat menghentikan reproduksi infeksi. Short chain fatty acids (SCFA), antimicrobial peptides organic acids (AMPs), dan asam empedu terdekonjugasi hampir selalu merupakan molekul dengan low-molecular-weight (LMW).11

Probiotik dan Sistem Imun

Bila dikonsumsi dalam jumlah yang cukup, probiotik merupakanmikroorganisme yang menguntungkan, khususnya bakteri asam laktat (BAL),yang bersifat non-patogen dan bermanfaat bagi mikrobiota. Kuantitasmempunyai dampak yang baik bagi kesehatan seseorang.12

Mikroorganisme harus aman agar dapat dimanfaatkan sebagai probiotik.mikroorganisme tersebut juga harus non-patogen dan tidak beracun,memiliki dampak positif yang terbukti secara ilmiah terhadap kesehatan,memiliki sifat sekresi antimikroba untuk melawan mikroorganisme patogen,beradaptasi dengan mikrobiota, mencapai usus makhluk hidup, tidak dapatmenembus epitel usus, dan berkolonisasi pada gastrointestinal (GI).sementara, dan bertahan sepanjang umur simpan.13

Banyak jenis bakteri yang membentuk mikrobiota usus berinteraksidengan sistem kekebalan tubuh dalam berbagai cara. Mikroorganismeprobiotik terlibat dalam pengendalian respon imun terhadap etiologipenyakit yang abnormal.14 Sel dendritik mengangkut antigen dalam patchpeyers atau ke kelenjar getah bening mesenterika, di mana mereka dikirimke limfosit, setelah diperkenalkan dengan bakteri probiotik.15

Sel dendritik dapat mempengaruhi hasil aktivasi dengan meningkatkansel imunitas seperti sel Th1, Th2, Th17, Treg, dan B melalui manipulasimikrobiota usus.14 Bakteri dalam mikrobiota usus, khususnya Lactobacillidan Bifidobacteria, memiliki tindakan antimikroba yang mengubah imunitaslokal dan sistemik.12 Bifidobacteria dan bakteri Lactobacil dapatmengendalikan homeostatis usus dengan membantu induksi sel Treg, menekanperadangan mukosa yang diperantarai sel T, meningkatkan produksi sitokinanti-inflamasi atau menurunkan produksi sitokin pro-inflamasi, danmengatur sinyal TLR.15

Figure 1. Modulasi strain probiotik Lactobacillus dan Bifidobacteriadengan pensinyalan TLR2 dan TLR415

Gambar diatas Merupakan modulasi probiotik pengenalan patogen denganjalur pensinyalan TLR-2 dan TLR 4.  Bakteri dalam mikrobiota usus,khususnya Lactobacilli dan Bifidobacteria, memiliki tindakan antimikrobayang mengubah kekebalan lokal dan sistemik. Pensinyalan TLR-2 dan TLR-4dimodulasi oleh probiotik melalui aktivasi langsung dan tidak langsungatau mekanisme penekanan berbagai molekul atau jalur pemberi sinyal,tergantung pada strainnya.15

Mekanisme modulasi untuk strain Bifidobacteria dan Lactobacilli yangberbeda ditampilkan di atas jalur pensinyalan reseptor pasca-membranintraseluler di area ekstraseluler. molekul adaptor sinyal TLR,digambarkan dengan oval merah, berikatan dengan domain tol-interleukin1(TIR) di wilayah sitoplasma TLR untuk memulai transduksi sinyal. JalurNFkB dan MAPK diaktifkan sebagai hasil dari aktivasi IL-1 ReceptorAssociated Kinase (IRAK-1) dan TNF Receptor Associated Factor 6 (TRAF6).15

Garis dengan panah bersifat mengaktifkan, sedangkan garis dengangaris tumpul bersifat menekan atau menghambat. Stimulasi beberaparegulator TLR endogen negatif, pensinyalan (IRAK-M, Tollip, A20, Ubcl2,Bcl-3, dan p50 homodimer NFkB) oleh bakteri probiotik mengatur responinflamasi. Ligasi TLR2 dapat membatasi respon inflamasi yang dimediasiTLR4 dengan meningkatkan ekspresi atau aktivasi IRAK M. Ligasi TLR2 jugadapat menekan respon inflamasi dengan menghambat jalur MAPK (p38, JNKdan ERKs). Hal ini menyebabkan peningkatan produksi IL-10 dan aktivasiprotein SOCS. IL-10 adalah major anti-inflammatory cytokine. Jalurpensinyalan MAPK dan JAK-STAT juga ditekan oleh protein SOCS. Responimun diaktifkan atau ditekan ketika TLR2 berinteraksi dengan ligan.Akibatnya, efek inflamasi interaksi ligan TLR2 dapat berperan dalamperkembangan diabetes tipe 2.16

Komponen dinding sel probiotik dapat memberi sinyal melalui kombinasiTLR2 dan TLR6 dalam hal ini. Stimulasi TLR2 meningkatkan produksisitokin, dan aktivasi TLR2 berperan penting dalam meningkatkanresistensi bakteri transepitel terhadap infeksi.16

TLR2, mengenali peptidoglikan, yang merupakan komponen utama bakteriGram-positif dan termasuk dalam genus Lactobacilli. TLR2 diperlukanuntuk strain Lactobacillus tertentu untuk mengerahkan efekimunomodulatornya, menurut beberapa penelitian. Penelitian Vinderolamenunjukkan bahwa Lactobacillus casei berinteraksi dengan sel epitelmelalui TLR2, dan interaksi antara Lactobacillus casei dengan selimunitas terkait usus dapat menyebabkan peningkatan dalam jumlahreseptor CD-206.dan TLR2, terutama bila terlibat dalam respon imunitasbawaan.16

TLR2 juga memainkan peran penting dalam identifikasi.Bifidobacteria.Melalui jalur TLR2, Hoarau menemukan bahwa produk fermentasiBifidobacterium breve C50 dapat menyebabkan pematangan sel dendritik,peningkatan produksi IL-10, dan waktu kelangsungan hidup sel dendritikyang lebih lama. Demikian pula, Zeuthen menunjukkan bahwa TLR2 dan seldendritik menghasilkan lebih banyak IL-2, dan lebih sedikit IL-10sebagai respons terhadap bifidobacteria, dan mereka menyimpulkan bahwaefek imunosupresif bifidobacterial bergantung pada TLR2.16 Oleh karenaitu, menangkap dan mengenali MAMP atau antigen sangat penting untukmenentukan maturasi sel intestinal, maturasi sel dendritik, dantoleransi imunologi.15

Bifidobacteria dan Lactobacilli yang dikonsumsi secara oral telahterbukti mengurangi respon imun tipe alergi dengan meningkatkan responsel Th, sekresi IL-10, dan TGF-?, serta meningkatkan toleransi imunologipatogen. Mikrobiota usus mengaktifkan plasma blasts, yang menghasilkanIgA, prekursor sIgA, yang melindungi usus dari infeksi dan racun.12

KESIMPULAN

Bakteri probiotik telah terbukti memiliki sifat imunomodulator.Bakteri ini dapat berinteraksi dengan sel dendritik, yaitu sel penyajiantigen yang berperan dalam identifikasi awal bakteri serta reaksiproduksi limfosit T. Sel dendritik di usus berhubungan langsung denganbakteri di lumen dengan memasuki sel dendritik dan secara tidak langsungmenyerang bakteri melalui sel M.

Probiotik telah terbukti menjadi alternatif terapi yang menjanjikandalam pengobatan obesitas dan pencegahan diabetes tipe 2 dalam uji cobapada manusia dan penelitian pada hewan. Heterogenitas ini disebabkanoleh berbagai faktor, termasuk banyaknya jumlah strain probiotik, sertaperbedaan dalam prosedur deteksi dan metrik hasil.

Beberapa mekanisme penting yang mendasari efek antagonis probiotikpada berbagai mikroorganisme termasuk modifikasi mikrobiota usus,peningkatan epithelial barrier, peningkatan adhesi pada mukosa usus danpenghambatan adhesi patogen, kompetitif mikroorganisme patogen, produksiantimikroba. zat, dan modulasi sistem imun untuk memberikan manfaat padainangnya.

Antimikroba efeknya dtunjukkan oleh bakteri di usus.mikrobiota,terutama Lactobacilli dan Bifidobacteria, yang mempengaruhi imunitaslokal dan sistemik. Bifidobacteria dan Lactobacillus dapat mengaturhomeostasis usus dengan mendorong induksi Treg, menekan sel T, memediasiperadangan mukosa, meningkatkan produksi sitokin anti-inflamasi, ataumenurunkan produksi sitokin pro-inflamasi, dan mengatur sinyal TLR.

DAFTAR PUSTAKA

1.        Atlas IDFD. International Diabetes Federation. 9th editio.IDF Diabetes Atlas, editor. Vol. 266, The Lancet. Brussels, Belgium;2019. 134–137 p.

2.        Kshanti IAM, Wibudi A, Sibaani RP, Saraswati MR, DwipayanaIMP, Mahmudji HA, et al. Pedoman Pemantauan Glukosa Darah Mandiri.Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. 2019. 28 halaman.

3.        Darma A, Putra AM, Fitri P, Athiyyah AF, Ranuh RG, SudarmoSM. Responses of dendritic and nk cells after multispecies probioticadministration in BALB/C MICE. Carpathian J Food Sci Technol.2019;11(5):29–36.

4.        World Health Organization. Diagnosis and management of type2 diabetes. Aten Primaria. 2020;42(SUPPL. 1):2–8.

5.        Hampe CS, Roth CL. Probiotic strains and mechanisticinsights for the treatment of type 2 diabetes. Endocrine [Internet].2017;58(2):207–27. Available from:http://dx.doi.org/10.1007/s12020-017-1433-z

6.        Nuriannisa F, Kertia N, Lestari LA. Efek konsumsi yogurtterhadap glukosa darah puasa pada penyandang diabetes melitus tipe 2.Vol. 8, Jurnal Gizi Indonesia. 2020. 40 p.

7.        Posch W, Lass-Flörl C, Wilflingseder D. Generation of humanmonocyte-derived dendritic cells from whole blood. J Vis Exp.2016;2016(118):2–7.

8.        Agrawal A, Agrawal S, Gupta S. Role of dendritic cells ininflammation and loss of tolerance in the elderly. Front Immunol.2017;8(JUL):1–8.

9.        Sender R, Fuchs S, Milo R. Are We Really VastlyOutnumbered? Revisiting the Ratio of Bacterial to Host Cells in Humans.Cell. 2016;164(3):337–40.

10.      Herrema H, IJzerman RG, Nieuwdorp M. Emerging role ofintestinal microbiota and microbial metabolites in metabolic control.Diabetologia. 2017;60(4):613–7.

11.      Mtasher AS, Abdulhussein AJ. Probiotics and prebiotics. ClinManag Intest Fail. 2018;10(November):75341–52.

12.      Ye?ilyurt N, Y?lmaz B, A?agündüz D, Capasso R. Involvementof Probiotics and Postbiotics in the Immune System Modulation.Biologics. 2021;1(2):89–110.

13.      Rychen G, Aquilina G, Azimonti G, Bampidis V, Bastos M de L,Bories G, et al. Guidance on the characterisation of microorganisms usedas feed additives or as production organisms. EFSA J.2018;16(3):1–24.

14.      Dargahi N, Johnson J, Donkor O, Vasiljevic T, ApostolopoulosV. Immunomodulatory effects of probiotics: Can they be used to treatallergies and autoimmune diseases? Maturitas. 2019;119(August2018):25–38.

15.      Llewellyn A, Foey A. Probiotic modulation of innate cellpathogen sensing and signaling events. Nutrients. 2017;9(10):1–31.

16.      Sepehri Z, Kiani Z, Nasiri AA, Kohan F. Toll-like receptor 2and type 2 diabetes. Cell Mol Biol Lett. 2016;21(1):1–9.